Cause e sintomi
proteina chinasi A (PKA)
Scienza delle epidemie
Diagnosi e trattamento
Riferimenti
Ulteriori letture
Il complesso di Carney (CNC) è una rara sindrome lentigginosa familiare causata da mutazioni nel gene PRKAR1A. I pazienti possono presentare una combinazione di tumori maligni endocrini e non endocrini e varie anomalie cutanee.
Anomalie della pigmentazione cutanea, neoplasie endocrine multiple e schwannomi sono segni distintivi della CNC. Segue il modello di trasmissione autosomica dominante.
Cause e sintomi
Le mutazioni di PRKAR1A e le alterazioni della via di segnalazione della proteina chinasi (PKA) AMP-dipendente causano la C-carniasi. Il locus CNC1 sul cromosoma 17q22–24, che contiene il gene PRKAR1A, che codifica la subunità R1 della PKA, e il locus CNC2 sul cromosoma 2p16, sono i due loci distinti del CNC scoperti attraverso la ricerca sul collegamento genetico.
Mutazioni inattivanti la linea germinale nel gene PRKAR1A, situato sul braccio lungo del cromosoma 17 nella posizione 17q24.2–24.3 (il locus CNC1), si riscontrano nel 37% dei pazienti con CNC sporadica e in oltre il 70% dei pazienti con CNC familiare, con circa penetranza 100%.
L’analisi dell’associazione genetica dei tumori ha rilevato un secondo locus problematico sul cromosoma 2p16 nella maggior parte dei restanti casi di CNC (locus CNC2). Tuttavia, il gene correlato in questo sito non è stato ancora scoperto.
Le caratteristiche più comuni del CNC includono: pigmentazione della pelle a chiazze (latte, lentiggini, voglie blu, lentiggini); Tumori mucinosi del cuore e della mammella. e malattia corticosurrenale nodulare pigmentaria primaria (PPNAD) associata a una forma insolita di sindrome di Cushing (CS).
Il CNC è insolito perché coinvolge una vasta gamma di membri. La CNC è una sindrome da neoplasia endocrina multipla (MEN) (con MEN-1 e -2) e una sindrome cardiocutanea (come la sindrome di Noonan e le malattie associate).
I mixomi cerebrovascolari sono le neoplasie non cutanee più comuni nei CNC. La sindrome premestruale (melanoma schwannoma) è un tumore raro della guaina nervosa segnalato nei pazienti con CNC (fino al 10%).
Rispetto ai tumori mucinosi spontanei non associati al CNC, questi tumori sono generalmente più aggressivi. Il primo, a differenza del secondo, può verificarsi in qualsiasi camera cardiaca e in qualsiasi momento. Possono esordire a qualsiasi età (inclusa l’infanzia) e indipendentemente dal sesso (i mixomi sparsi sono più comuni nelle donne anziane e quasi sempre insorgono come tumori singoli e sporadici nell’atrio sinistro). In passato, i mixomi cardiaci rappresentavano più della metà dei decessi correlati alla malattia tra i pazienti affetti da CNC.
Gli adenomi ipofisari secernenti l’ormone della crescita, il PPNAD (CS corticotropina-indipendente secondario alla malattia corticosurrenale nodulare pigmentata primaria), le malattie della tiroide e i tumori testicolari sono alcuni esempi di coinvolgimento endocrino. Potrebbe esserci una pigmentazione anomala della pelle alla nascita.
Dopo la quarta decade le petecchie tendono a scomparire, mentre alcune possono permanere fino all’ottava decade. I tumori mixomatosi, cardiaci e cutanei sono le neoplasie più comuni nei bambini. Il PPNAD compare dopo i cinque anni, mentre i noduli tiroidei compaiono durante la pubertà.
I mixomi cardiaci colpiscono allo stesso modo persone di tutte le età. Il PPNAD può comparire già nei primi cinque anni di vita; Tuttavia, è più comune nella seconda e terza decade.
Dopo la pubertà, le ragazze affette sviluppano la mixomatosi del seno, che di solito è bilaterale. Il mixoma del capezzolo può colpire uomini e donne di qualsiasi età. Nelle donne con CNC sono state documentate cisti ovariche e neoplasie dell’epitelio superficiale ovarico.
L’osteomieloma caratterizza l’osteocondroma, che è una componente rara del CNC. Spesso compaiono in tenera età (prima dei due anni).
proteina chinasi A (PKA)
proteina chinasi a (PKA) è una serina-treonina chinasi cAMP-dipendente che regola le funzioni cellulari come la trascrizione, il metabolismo, la progressione del ciclo cellulare e l’apoptosi.
La PKA comprende due subunità regolatrici e due subunità catalitiche che formano un apparato eterodimero. Le subunità regolatorie PKA (R1, R1, R2 e R2) e le subunità catalitiche (Cα, Cβ, Cγ e PRKX) sono divise in quattro isoforme, ciascuna con la propria posizione e specificità. Le proteine bersaglio che trasportano la PKA a siti specifici della cellula, o quasi a substrati specifici, fanno parte della via di segnalazione della PKA.
L’espressione specifica del tipo cellulare di varie isoforme regolatorie e catalitiche della PKA e/o varianti di giunzione, diversi substrati della PKA e la posizione subcellulare della PKA influenzano tutti l’esito della segnalazione della PKA. La CNC è la prima malattia associata a una mutazione dell’eterotetramero PKA identificata nell’uomo.
Complesso di Carney (condizione medica)
Scienza delle epidemie
La CNC è una malattia rara con una prevalenza sconosciuta. Il 63% dei pazienti nella serie genotipizzata più ampia erano donne, mentre il 37% erano uomini.
Più di 750 caucasici, afroamericani e asiatici provenienti da tre continenti sono stati arruolati dalla clinica NIH-Mayo, dai centri negli Stati Uniti e dall’ospedale Cochin in Francia. Tra questi ci sono il Nord e il Sud America, Europa, Giappone, Cina e India.
Diagnosi e trattamento
Il monitoraggio clinico dei pazienti con CNC per la diagnosi precoce delle manifestazioni della sindrome varia in base alla fascia di età poiché la maggior parte dei tumori endocrini non compaiono clinicamente fino alla seconda decade di vita.
A partire dai sei mesi di età, i pazienti giovani in età prepuberale dovrebbero essere sottoposti a un ecocardiogramma annuale. Le anomalie nel tasso di crescita annuale e nelle tappe fondamentali della pubertà dovrebbero essere attentamente monitorate poiché potrebbero indicare un livello elevato di ormoni.
Ogni complicazione/tumore deve essere gestito in modo indipendente nel CNC. I mixomi cardiaci devono essere rimossi chirurgicamente. I tumori ipofisari che producono SH e/o l’ormone della crescita possono essere trattati medicamente con analoghi della somatostatina o rimossi chirurgicamente.
Sebbene talvolta sia necessaria la rimozione chirurgica dei tumori mucocutanei e mammari, non sempre è necessaria perché questi tumori sono completamente benigni. La sindrome premestruale è difficile da trattare perché molti di questi tumori si trovano vicino alle radici nervose, che solitamente sono inoperabili.
Almeno una volta all’anno, qualsiasi paziente con diagnosi di CNC deve essere attivamente monitorato per i sintomi clinici. Questo tipo di follow-up è stato riscontrato negli studi per migliorare la prognosi.
Riferimenti
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- Kamilaris CD, Foutch FR, Fotitakes A, et al. (2019). Complesso di Carney. Endocrinologia sperimentale e clinica e diabete127(02/03), 156-164. doi:10.1055/a-0753-4943. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428497/
- Stratakes California, complesso Raigada M Carney. 5 febbraio 2003 [Updated 2018 Aug 16]. . . . In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., a cura di. Gene Reviews® [Internet]. Seattle (Washington): Università di Washington, Seattle; 1993-2021. Disponibile da: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1286/
- Stratakes California (2016). Complesso di Carney: una malattia epigenetica familiare che porta a una varietà di tumori. Recensioni in disturbi endocrini e metabolici17(3), 367-371. doi:10.1007/s11154-016-9400-1. https://link.springer.com/article/10.1007/s11154-016-9400-1
- Correa R, Salbia B e Stratakis CA (2015). Il complesso Carney: un aggiornamento. Giornale europeo di endocrinologia173(4), M85-M97. doi:10.1530/EJE-15-0209. https://academic.oup.com/ejendo/article-abstract/173/4/M85/6660773?redirectedFrom=fulltext
Ulteriori letture
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