Una nuova modifica chimica migliora l’efficacia e la sicurezza del trattamento ASO per le malattie del sistema nervoso centrale

Le malattie che colpiscono il cervello e il midollo spinale possono essere particolarmente devastanti e trovare modi nuovi e più efficaci per trattare queste condizioni è un obiettivo importante sia per i ricercatori che per i medici. Ora, un gruppo di ricerca giapponese riferisce che una leggera modifica all’attuale trattamento per le malattie del sistema nervoso centrale (SNC) ne aumenta significativamente l’efficacia.

In uno studio recentemente pubblicato su Terapia molecolare con acidi nucleiciI ricercatori della Tokyo Medical and Dental University (TMDU) e dell’Università di Osaka hanno rivelato che l’aggiunta di uno zucchero modificato agli oligonucleotidi antisenso (ASO), una strategia terapeutica recentemente sviluppata per le malattie del sistema nervoso centrale causate da proteine ​​tossiche, riduce significativamente i sintomi della malattia.

Diversi ASO sono stati approvati per l’uso clinico, compresi gli ASO Gapmer, che sono piccoli pezzi di materiale genetico attaccati a molecole di RNA che producono proteine ​​mutanti che causano malattie per segnalarne la degradazione. La modifica della struttura chimica degli ASO con gap può aumentare la loro capacità di colpire le molecole per la degradazione e ridurre gli effetti collaterali tossici del trattamento.

“Abbiamo recentemente sviluppato una nuova modifica chimica chiamata BNAP-AEO”, afferma l’autore principale dello studio Taiki Matsubayashi. “Anche se si prevede che gli ASO contenenti BNAP-AEO siano altamente efficaci, la loro efficacia biologica e tossicità non sono state studiate”.

Per caratterizzare gli ASO Gapmer modificati dall’inclusione di BNAP-AEO, i ricercatori hanno innanzitutto valutato la stabilità dell’ASO Gapmer legato alle molecole bersaglio a diverse temperature. Hanno poi testato la capacità di questi ASO modificati di bloccare la produzione di proteine ​​​​che causano malattie nelle cellule tumorali del cervello e nei topi.

I risultati sono stati molto entusiasmanti. Non solo gli ASO che trasportavano BNAP-AEO avevano un’affinità di legame maggiore con il bersaglio rispetto a quelli senza BNAP-AEO, ma inducevano anche un silenziamento genico più efficiente. nel laboratorio L’espressione genetica era fortemente soppressa nel cervello del topo”.

Takanori Yokota, autore senior

Inoltre, la modulazione degli ASO vacuolari con BNAP-AEO ha ridotto i loro effetti collaterali tossici nei topi, probabilmente alterando le loro interazioni con i recettori sulla superficie delle cellule del cervello e del midollo spinale.

“I nostri risultati evidenziano il potente effetto di silenziamento genico degli ASO che coinvolgono BNAP-AEO, nonché il ruolo inaspettato di questa modifica nel ridurre la tossicità del sistema nervoso centrale”, afferma Matsubayashi.

Oltre a fornire un nuovo modo per aumentare l’efficacia e la sicurezza degli ASO con gap, i risultati di questo studio indicano che gli ASO che si legano stabilmente alle alte temperature non sono necessariamente più robusti, come comunemente si crede. Ciò potrebbe essere spiegato dalla modifica chimica di BNAP-AEO che influenza altre caratteristiche degli ASO, come il compartimento cellulare in cui sono localizzati.