Gli scienziati hanno scoperto un nuovo modo in cui le cellule possono scomporre le proteine non necessarie, che influenzano i geni vitali neuronali, immunitari e dello sviluppo. Questa scoperta potrebbe portare a trattamenti per le condizioni causate da uno squilibrio proteico nelle cellule.
Questo meccanismo scompone le proteine di breve durata che supportano la funzione cerebrale e immunitaria
Le proteine di breve durata controllano l’espressione genica nelle cellule e svolgono ruoli critici che vanno dall’aiutare la comunicazione cerebrale al potenziamento della risposta immunitaria del corpo. Queste proteine hanno origine nel nucleo e vengono rapidamente degradate dopo aver raggiunto il loro scopo.
Per decenni, il meccanismo alla base della degradazione di queste proteine essenziali e della loro rimozione dalle cellule è rimasto un mistero per i ricercatori.
In una collaborazione interdipartimentale, i ricercatori della Harvard Medical School hanno identificato una proteina chiamata medullinulina che svolge un ruolo chiave nella degradazione di molte proteine nucleari di breve durata. Lo studio mostra che la melolina fa questo catturando direttamente le proteine e trascinandole nel sistema di smaltimento dei rifiuti cellulari, chiamato proteasoma, dove vengono distrutte.
I risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Scienze.
“Queste proteine specificamente di breve durata sono note da più di 40 anni, ma nessuno ha determinato come effettivamente si degradano”, ha detto il co-autore principale Shen Guo, ricercatore di neurobiologia presso l’HMS.
Poiché le proteine scomposte da questo processo modulano geni con importanti funzioni legate al cervello, al sistema immunitario e allo sviluppo, gli scienziati potrebbero eventualmente essere in grado di indirizzare il processo come un modo per controllare i livelli proteici per alterare queste funzioni e correggere eventuali malfunzionamenti.
“Il meccanismo che abbiamo scoperto è molto semplice ed elegante”, ha aggiunto il co-autore principale Christopher Nardoni, dottorando in genetica presso l’HMS. “È una scoperta scientifica fondamentale, ma ci sono molte implicazioni per il futuro.”
Puzzle molecolare
È risaputo che le cellule possono scomporre le proteine legandole a una piccola molecola chiamata ubiquitina. Il tag dice al proteasoma che le proteine non sono più necessarie e le distrugge. Gran parte della ricerca pionieristica su questo processo è stata condotta dal defunto Fred Goldberg presso l’HMS.
Tuttavia, a volte il proteasoma scompone le proteine senza l’aiuto dei tag dell’ubiquitina, portando i ricercatori a sospettare un altro meccanismo di proteolisi indipendente dall’ubiquitina.
“C’erano prove sparse nella letteratura scientifica che il proteasoma potesse in qualche modo degradare direttamente le proteine non marcate, ma nessuno capiva come ciò potesse accadere”, ha detto Nardoni.
Un gruppo di proteine che sembra essere degradato da un meccanismo alternativo sono i fattori di trascrizione indotti da stimoli: proteine che vengono rapidamente sintetizzate in risposta a stimoli cellulari che viaggiano verso il nucleo della cellula per attivare i geni, dopo di che vengono rapidamente distrutte.
“Ciò che inizialmente mi ha lasciato senza parole è che queste proteine sono molto instabili e hanno un’emivita molto breve: una volta prodotte, fanno il loro lavoro e dopo molto rapidamente si degradano”, ha detto Joe.
Questi fattori di trascrizione supportano una serie di importanti processi biologici nel corpo, ma anche dopo decenni di ricerca, “il meccanismo del loro ricambio è rimasto in gran parte sconosciuto”, ha affermato Michael Greenberg, professore di neurobiologia Nathan March Posey presso l’HMS Blavatnik Institute e Harvard. Università. . Coautore di questo articolo con Stephen Eledge, Gregor Mendel Professore di Genetica e Medicina presso l’HMS e il Brigham and Women’s Hospital.
Da una manciata a centinaia
Per studiare questo meccanismo, il team ha iniziato con due fattori di trascrizione familiari: Fos, che è stato ampiamente studiato nel laboratorio di Greenberg per il suo ruolo nell’apprendimento e nella memoria, e EGR1, che è coinvolto nella divisione cellulare e nella sopravvivenza. Utilizzando la proteomica all’avanguardia e le analisi genetiche sviluppate nel laboratorio di Elledge, i ricercatori si sono concentrati sulla medulina come proteina che aiuta a scomporre entrambi i fattori di trascrizione. Esperimenti di follow-up hanno rivelato che oltre a Fos e EGR1, la medulina potrebbe essere coinvolta anche nella degradazione di centinaia di altri fattori di trascrizione nel nucleo.
Gu e Nardone ricordano di essere rimasti scioccati e scettici riguardo ai loro risultati. Per confermare i loro risultati, hanno deciso che avevano bisogno di sapere esattamente come la medilina prende di mira e degrada molte proteine diverse.
“Una volta identificate tutte queste proteine, sono sorte molte domande allettanti su come funziona effettivamente il meccanismo medullinolenico”, ha detto Nardoni.
Con l’aiuto di a apprendimento automatico Utilizzando uno strumento chiamato AlphaFold che prevede le strutture delle proteine, nonché i risultati di una serie di esperimenti di laboratorio, il team è stato in grado di chiarire i dettagli del meccanismo. Hanno dimostrato che la medulin ha un “dominio di cattura”, una regione della proteina che cattura altre proteine e le alimenta direttamente al proteasoma, dove vengono scomposte. Questo dominio di cattura è costituito da due regioni separate e collegate Aminoacidi (si pensi ai guanti su una corda) che catturano una regione relativamente non strutturata della proteina, consentendo alla medullina di catturare molti tipi diversi di proteine.
Da segnalare sono le proteine come Fos che sono responsabili dell’attivazione dei geni che attivano i neuroni nel cervello per connettersi e ricablarsi in risposta agli stimoli. Altre proteine come IRF4 attivano i geni che supportano il sistema immunitario garantendo che le cellule siano in grado di formare cellule B e T funzionali.
“L’aspetto più interessante di questo studio è che ora comprendiamo un nuovo meccanismo generale indipendente dall’ubiquitinazione che degrada le proteine”, ha detto Elledge.
Potenziale di traduzione allettante
A breve termine, i ricercatori vogliono approfondire il meccanismo che hanno scoperto. Hanno in programma di condurre studi strutturali per comprendere meglio i dettagli più fini di come le proteine vengono catturate e degradate. Stanno anche creando topi privi di medinulina per comprendere il ruolo della proteina nelle diverse cellule e negli stadi di sviluppo.
Gli scienziati affermano che le loro scoperte hanno un potenziale di traduzione allettante. Potrebbe fornire un percorso che i ricercatori possono sfruttare per controllare i livelli dei fattori di trascrizione, modulando così l’espressione genetica e, di conseguenza, i processi correlati nel corpo.
“La degradazione delle proteine è un processo critico e la sua deregolamentazione è alla base di molti disturbi e malattie”, ha affermato Greenberg, comprese alcune condizioni neuropsichiatriche e alcuni tipi di cancro.
Ad esempio, quando le cellule contengono troppi o troppo pochi fattori di trascrizione come Fos, possono sorgere problemi di apprendimento e di memoria. Nel mieloma multiplo, le cellule tumorali diventano dipendenti dalla proteina immunitaria IRF4, quindi la sua presenza può alimentare la malattia. I ricercatori sono particolarmente interessati a identificare le malattie che potrebbero essere buoni candidati per lo sviluppo di terapie che funzionano attraverso la via del proteasoma della mandulina.
“Un’area che stiamo esplorando attivamente è come regolare la specificità del meccanismo in modo che possa analizzare specificamente le proteine di interesse”, ha affermato Gu.
Riferimento: “La via del proteasoma della medullinoleina cattura le proteine per la degradazione indipendente dall’ubiquitilazione” di Shen Guo, Christopher Nardoni, Nolan Kamitaki, Oyo Mao, Stephen J. Eledge e Michael E. Greenberg, 25 agosto 2023, disponibile qui. Scienze.
doi: 10.1126/science.adh5021
Il finanziamento è stato fornito da una borsa di studio della National Mah Jongg League della Damon Runyon Foundation for Cancer Research, una borsa di studio per laureati della National Science Foundation e Istituto Nazionale della Salute (T32 HG002295; R01 NS115965; AG11085).
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