Inibizione dell'ATR utilizzando gartisertib in linee cellulari di glioblastoma derivate dal paziente

nuovo Documento di ricerca È stato pubblicato con il titolo “L’inibizione dell’ATR con gartesertib migliora la morte cellulare e sinergizza con temozolomide e radiazioni nelle linee cellulari di glioblastoma derivate dal paziente”. Oncobersaglio.

Le cellule di glioblastoma possono limitare gli effetti dannosi sul DNA della temozolomide (TMZ) e della radioterapia (RT) utilizzando un meccanismo di risposta al danno del DNA (DDR) che attiva l'arresto del ciclo cellulare e le vie di riparazione del DNA. L'atassia telangiectasia e la proteina correlata a Rad3 (ATR) svolgono un ruolo fondamentale nel riconoscere il danno al DNA indotto dalla chemioterapia e dalle radiazioni che causa l'attivazione della DDR.

In questo nuovo studio, i ricercatori Matthew Lozinski e Nicola A. Bowden e Moira C. Graves, Michael Fay, Brian W. Day, Brett W. Stringer e Paul A. Tony dell'Università di Newcastle, dell'Hunter Medical Research Institute, di GenesisCare e di QIMR. Il Berghofer Institute for Medical Research e la Griffith University hanno studiato l’attività dell’inibitore dell’ATR gartesertib da solo e in combinazione con TMZ e/o RT, in linee cellulari di glioblastoma derivate dai pazienti.

“Utilizzando un pannello di 12 linee cellulari di glioblastoma derivate da pazienti, abbiamo studiato l'effetto di chemio e radiosensibilizzazione di gartisertib, un potente e selettivo inibitore dell'ATR esplorato in uno studio clinico di fase I in pazienti con tumori solidi avanzati (NCT02278250). “I ricercatori spiegare.

Il team ha dimostrato che gartesertib da solo riduce efficacemente la vitalità cellulare nelle linee cellulari di glioblastoma, dove la sensibilità era associata a mutazioni DDR più frequenti e a una maggiore espressione della via del ciclo cellulare G2. L’inibizione dell’ATR ha aumentato significativamente la morte cellulare in combinazione con TMZ e RT e ha dimostrato di avere una sinergia maggiore rispetto al trattamento TMZ+RT. Anche le cellule di glioblastoma non metilate del promotore MGMT resistenti a TMZ+RT erano più sensibili a gartisertib. L'analisi dell'espressione genica delle cellule di glioblastoma trattate con gartisertib ha identificato la regolazione dei percorsi correlati al sistema immunitario innato.

“Nel complesso, questo studio identifica l'inibizione dell'ATR come una strategia per migliorare la capacità della terapia standard per il glioblastoma di danneggiare il DNA, fornendo al contempo prove preliminari che l'inibizione dell'ATR induce una firma genetica immunitaria innata che merita ulteriori indagini”, hanno concluso i ricercatori.