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HP1a è un regolatore chiave dell’eredità epigenetica che mantiene l’integrità cromosomica

Le informazioni sul genoma umano sono codificate da circa 3 miliardi di coppie di basi di DNA e raggruppate in 23 coppie di cromosomi. Se tutti i cromosomi potessero essere separati e allineati linearmente, sarebbe un filo sottile di circa due metri. La molecola di DNA deve essere densamente incapsulata per adattarsi al nucleo, che si trova nella gamma micrometrica.

Il filamento di DNA non è semplicemente inserito nel nucleo cellulare. Invece, sono piegati in un modo molto strutturato per garantire che parti diverse del genoma, a volte diverse migliaia di paia di basi distanti l’una dall’altra, possano comunicare tra loro per il corretto funzionamento del gene ”.

Nicola Iovino, capogruppo, MPI Immunobiology and Epigenetics a Friburgo

Parte di questo imballaggio sono proteine ​​istoniche che agiscono come bobine attorno alle quali il DNA viene avvolto e quindi compresso. Questo complesso di DNA e proteine ​​è chiamato cromatina. In quanto tale, la cromatina è la base per l’ulteriore impacchettamento del materiale genetico in cromosomi la cui struttura è principalmente nota per la sua distinta forma a sezione trasversale. I cromosomi stessi occupano siti distinti all’interno del nucleo, noti come regioni cromosomiche, che consentono anche un impacchettamento e un’organizzazione efficienti del genoma.

L’intero meccanismo che contribuisce alla regolazione della cromatina 3D rimane inesplorato. Ora, il laboratorio di Nicola Iovino al MPI di Friburgo, in collaborazione con Luca Giorgetti dell’Istituto Friedrich Miescher di Basilea (Svizzera), ha potuto dimostrare il ruolo essenziale della proteina eterocromatina 1a (HP1a) nella riorganizzazione della cromatina tridimensionale struttura dopo la fecondazione.

Combinando i geni robusti della Drosophila con la modellazione del genoma 3D, hanno scoperto che HP1a è necessaria per generare un’architettura della cromatina 3D adatta a più livelli gerarchici durante lo sviluppo embrionale iniziale.

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I primi embrioni come modello per lo studio della riprogrammazione della cromatina

Il grado di mobilizzazione e la corrispondente attività genetica sono influenzati dalle modificazioni epigenetiche. Questi sono piccoli gruppi chimici che sono ancorati agli istoni. “Le proteine ​​che implementano queste modifiche epigenetiche possono essere considerate scrittori, cancellatori o lettori di una specifica modifica genetica. Abbiamo scoperto che la proteina del lettore HP1a è necessaria per creare una struttura della cromatina durante lo sviluppo embrionale iniziale in Drosophila”, dice Zink. , Primo autore dello studio.

Lo sviluppo embrionale precoce è una finestra temporale particolarmente interessante per studiare i processi che governano la regolazione della cromatina. Dopo la fecondazione, due cellule altamente specializzate – lo sperma e l’uovo – si fondono. Lo zigote completo risultante alla fine darà origine a tutte le diverse cellule del corpo.

È interessante notare che la maggior parte delle modifiche epigenetiche che compongono la cromatina vengono cancellate e devono essere identificate di nuovo. In Drosophila, il laboratorio di Nicola Iovino ha già dimostrato che dopo la fecondazione la cromatina subisce importanti eventi di ristrutturazione. Quindi, è un sistema modello ideale per studiare i processi alla base della creazione dell’architettura della cromatina.

Creazione di De novo per l’ingegneria del genoma 3D

Quando il genoma dello zigote viene attivato per la prima volta dopo la fecondazione, si ottiene una riorganizzazione della cromatina 3D universale che include un insieme di regioni altamente compresse attorno al centro (attorno al centro), piegando le braccia del cromosoma e separando i cromosomi in attivi e inattivi scomparti. “Abbiamo identificato HP1a come un importante regolatore della sintesi genica essenziale per mantenere l’integrità del singolo cromosoma ma anche essenziale per stabilire la struttura del genoma globale in un embrione precoce”, afferma Nicola Uvino.

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Simulazione del genoma 3D

Questi risultati e dati raccolti negli embrioni di Drosophila sono stati utilizzati dai collaboratori dell’Istituto Friedrich Misher (FMI) guidato da Luca Giorgetti per costruire modelli 3D realistici di cromosomi. Ciò è possibile perché i cromosomi all’interno del nucleo cellulare sono polimeri e molecole molto grandi costituite da catene di componenti più piccoli (monomeri) – in questo caso le coppie di basi del DNA a cascata e le proteine ​​legate al DNA che insieme formano le fibre della cromatina. Come tutti gli altri polimeri, che si tratti di seta, polietilene o poliestere, la cromatina è soggetta a un insieme generale di leggi fisiche descritte da una branca della fisica nota come “fisica dei polimeri”. Queste leggi possono essere codificate in programmi per computer e utilizzate per simulare la forma tridimensionale dei cromosomi nel nucleo.

“Il vantaggio di questo approccio è che consente di simulare gli effetti di un numero molto elevato di mutazioni. Ciò consente ai ricercatori di esplorare scenari fuori dalla portata degli esperimenti, come l’esaurimento simultaneo di molte proteine ​​diverse che richiedono anni di lavoro di laboratorio. Confrontando le simulazioni con i risultati degli esperimenti, questo approccio consente di testare anche ipotesi alternative sui meccanismi che stanno alla base delle osservazioni empiriche “, afferma Luca Giorgetti, capogruppo presso l’Istituto Friedrich Mescher di Basilea.

In questo caso, i ricercatori FMI hanno utilizzato modelli polimerici per l’intero genoma della Drosophila per porre la domanda: in base alle leggi fondamentali della fisica dei polimeri, l’esaurimento di una singola proteina – HP1 – potrebbe portare a un cambiamento enorme nelle connessioni e nella forma dei cromosomi il nucleo? O sono necessari meccanismi aggiuntivi per spiegare le osservazioni sperimentali? “Abbiamo scoperto che la rimozione della proteina nei suoi siti di legame nelle simulazioni rappresenta l’intera gamma di risultati sperimentali, fornendo così un’ulteriore conferma che HP1 gioca un ruolo importante nello stabilire la struttura 3D del genoma”, afferma Yinxiu Zhan, co. – Il primo autore dello studio.