Nuove conoscenze sul meccanismo molecolare della degradazione delle proteine

Nel complesso panorama molecolare della cellula, la coordinazione delle proteine ​​richiede un controllo preciso per evitare la malattia. Mentre alcune proteine ​​devono essere sintetizzate in momenti specifici, altre richiedono che vengano scomposte e riciclate al momento opportuno. La degradazione delle proteine ​​è un processo essenziale che influenza le attività cellulari come il ciclo cellulare, la morte cellulare o la risposta immunitaria. Al centro di questo processo si trova il proteasoma, il centro di riciclaggio della cellula. Il proteasoma degrada le proteine ​​se portano un tag molecolare costituito da una catena di molecole di ubiquitina. Il compito di legare questo tag spetta agli enzimi noti come ubiquitina ligasi.

Questo processo, noto come poliubiquitinazione, è stato a lungo difficile da studiare a causa della sua natura rapida e complessa. Per affrontare questa sfida, gli scienziati dell’Istituto di ricerca di biologia molecolare (IMP) di Vienna, della Scuola di medicina dell’Università della Carolina del Nord e i loro collaboratori hanno utilizzato una serie di tecniche, combinando la microscopia elettronica criogenica (crio-EM) con lo stato di -tecniche d’arte. Algoritmi di apprendimento profondo. “Il nostro obiettivo era quello di catturare la multiubiquitinazione passo dopo passo attraverso studi cryo-EM risolti nel tempo”, ha affermato David Hasselbach, Ph.D., leader del gruppo presso l’IMP. “Questo metodo ci ha permesso di visualizzare e sezionare le complesse interazioni molecolari che avvengono durante questo processo.” Il processo, come in un film in stop-motion.”

Intervallo di tempo biochimico

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista natura strutturale e biologia molecolare, Approfondisce i movimenti del complesso promotore dell’anafase/ciclosoma (APC/C), un enzima ubiquitina che guida il ciclo cellulare. I meccanismi alla base del legame di APC/C alla segnalazione dell’ubiquitina sono rimasti un mistero irrisolto. Hasselbach e Nicholas Brown, Ph.D., professore associato di farmacologia presso la Scuola di Medicina dell’UNC, sono autori co-senior.

Avevamo una profonda conoscenza della struttura sottostante di APC/C, che è un prerequisito per la crio-EM risolta nel tempo. “Ora abbiamo una comprensione molto migliore della sua funzione, in ogni fase del processo.”

Tatiana Bodrog, Ph.D., autrice senior, è una ricercatrice post-dottorato in farmacologia presso l’UNC-Chapel Hill.

Le ubiquitina ligasi svolgono molte funzioni, tra cui il reclutamento di diversi substrati, l’interazione con altri enzimi e la formazione di diversi tipi di segnali di ubiquitina. Gli scienziati hanno visualizzato le interazioni tra le proteine ​​che legano l’ubiquitina, APC/C, e i relativi coenzimi. Hanno ricostruito i movimenti subiti dall’APC/C durante il processo di multilocalizzazione utilizzando una forma di apprendimento profondo chiamata reti neurali. Questo è stato il primo del suo genere nella ricerca sulla degradazione delle proteine.

APC/C fa parte di una vasta famiglia di ubiquitina ligasi (>600 membri) che non è stata ancora descritta in questo modo. Gli sforzi globali continueranno ad espandere i confini di questo campo.

“La chiave del successo del nostro lavoro è stata la collaborazione con molti altri team”, ha affermato Brown, che è anche membro dell’UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. “A Princeton, i contributi di Ellen Chung nel campo del software e della programmazione sono stati fondamentali per scoprire nuove informazioni sul meccanismo APC/C. La successiva convalida di questi risultati ha richiesto l’assistenza di numerosi altri gruppi guidati dai dottori Harrison, Stemmel, Han, Emanuel, e Zhang. “Lo sforzo collettivo è stato fondamentale per far avanzare la nostra ricerca fino al traguardo.”

L’importanza di questa ricerca va oltre il suo impatto diretto, aprendo la strada a future esplorazioni sulla regolazione dei ligandi, promettendo in definitiva approfondimenti sui meccanismi alla base del metabolismo proteico importante per la salute umana e le malattie, come molte forme di cancro.