Un nuovo approccio combina la glutaminasi e il blocco dell’HuR per sopprimere la crescita del cancro al seno

Uno studio condotto da ricercatori brasiliani e pubblicato in un articolo pubblicato sulla rivista Comunicazioni sulla natura Si suggerisce che prendere di mira contemporaneamente la glutaminasi e l’HuR, entrambi essenziali per la progressione del tumore, possa essere efficace nel trattamento del cancro al seno.

Le esigenze metaboliche delle cellule tumorali sono associate ad alti livelli di consumo di glutammina per la produzione di energia. Il primo passo è la conversione della glutammina in glutammato catalizzata dalla glutaminasi, che ha tre isoforme (GAC, KGA e LGA) con diverse relazioni con lo sviluppo del tumore e, secondo i ricercatori, è un buon bersaglio per il trattamento.

“La glutaminasi è importante perché converte la glutammina in composti che alimentano il ciclo di produzione di energia e gli input cellulari”, ha affermato Douglas Adamowski, primo autore dell’articolo “Ciò la rende essenziale per le cellule tumorali, che hanno un metabolismo molto attivo per mantenere una rapida crescita .” Borsa di dottorato dalla FAPESP al momento dello studio.

L’inibizione della glutaminasi è quindi un obiettivo popolare per il trattamento del cancro, ma i ricercatori hanno innovato concentrandosi su come il tasso di risposta della glutaminasi regola il metabolismo dell’RNA della glutaminasi come strategia per migliorarne l’efficacia.

“Un altro aspetto importante dello studio è stato quello di condurre una ricerca pionieristica sul ruolo dell’HuR nel controllo generale del metabolismo cellulare. L’articolo spiega come regola il metabolismo delle cellule tumorali influenzando i geni metabolici chiave Ciclo di Krebs.” “La sintesi degli acidi grassi, per esempio”, ha affermato Sandra Martha Gomez Dias, ricercatrice affiliata al Centro brasiliano per la ricerca sull’energia e sui materiali (CNPEM) e supportata dalla FAPESP in relazione a diversi studi sul ruolo della glutaminasi nel tumore. attività (14/15968-3, 15/ 25832-4, 21/05726-6.

Livelli elevati di HUR sono associati ad una maggiore espressione di geni associati alla proliferazione e alla sopravvivenza delle cellule tumorali, indicando una prognosi sfavorevole per il paziente. Pertanto, la regolazione di questa proteina può anche essere un promettente bersaglio terapeutico. “Sono stati identificati piccoli inibitori HuR e sono state sviluppate nuove formulazioni per la somministrazione mirata alle cellule tumorali con promettente attività antitumorale”, ha affermato Dias.

Isoforme

I risultati mostrano che il modulatore della risposta immunitaria, che spesso è sovraespresso nei pazienti affetti da cancro, svolge un ruolo fondamentale nel garantire la produzione della forma corretta di glutaminasi. “Quando i livelli di HuR sono bassi, la produzione di GAC aumenta per convertire la glutammina in glutammato più rapidamente”, ha detto Adamowski.

Per ridurre l’espressione di HuR, i ricercatori hanno ridotto l’isoforma KGA e aumentato GAC, rendendo il metabolismo delle cellule tumorali più dipendente del solito dalla glutammina. “Riducendo l’HuR e allo stesso tempo inibendo chimicamente la glutaminasi, siamo stati in grado di ridurre significativamente la crescita e l’invasione delle cellule del cancro al seno”, ha affermato.

Altri coautori dello studio sono ricercatori affiliati al CNPEM e all’Università statale di Campinas (UNICAMP) in Brasile, alla University of Washington Medical School e all’Università del Texas negli Stati Uniti, e all’Università medica Iuliu-Hatieganu in Romania.

FAPESP ha inoltre sostenuto la linea di ricerca attraverso diversi altri finanziamenti e sovvenzioni (20/16030-0, 14/18061-9, 20/09535-8 e 16/06625-0).

I risultati suggeriscono che la combinazione della glutaminasi e dell’inibizione dell’HuR potrebbe essere una strategia efficace per il trattamento del cancro al seno. Essi portano a conclusioni simili a quelle raggiunte da un precedente studio sostenuto dalla FAPESP, al quale hanno partecipato anche Dias e Adamowski e per il quale è stato pubblicato un articolo su Natura strutturale e biologia molecolare.

Questo studio precedente ha chiarito i meccanismi mediante i quali l’attività della glutaminasi viene intensificata dalla formazione di filamenti nei mitocondri. Questa scoperta è importante perché la disregolazione del metabolismo del tumore gioca un ruolo importante nel cancro e nelle metastasi ed è associata a una prognosi sfavorevole per i pazienti affetti da cancro al seno.