Maggiore trasmissione in corrispondenza dell’altezza aperta delle varianti SARS-CoV-2

Il ceppo primario della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) è stato trovato a Wuhan, in Cina. A causa degli alti tassi di trasmissione, il virus si è diffuso rapidamente in tutto il mondo. Finora sono morte più di 4,87 milioni di persone e molti paesi sono precipitati in crisi economiche a causa delle rigide restrizioni necessarie per prevenire un’ulteriore diffusione della malattia. Ciò includeva misure di distanziamento sociale, mascherine e, in molti paesi, il blocco completo.

Soggiorno: Le varianti SARS-CoV-2 mostrano una maggiore stabilità cinetica delle conformazioni a punta aperta come strategia evolutiva.. Credito di immagine: Adao/Shutterstock

I programmi di vaccinazione di massa stanno iniziando a consentire la rimozione di alcune di queste restrizioni, ma ci sono ancora preoccupazioni sul fatto che le variabili pericolose pericolose (VOC) diventino più prevalenti. Uno dei ceppi più preoccupanti è il tipo delta, attualmente la causa più comune di nuove infezioni in tutto il mondo. È noto che la variante delta e altri ceppi portatori della mutazione D614G eludono sia l’immunità indotta dal vaccino che quella naturale. I ricercatori della Yale University e dell’Università del Texas hanno collaborato per studiare le mutazioni in alcuni composti organici volatili.

Una versione prestampata dello studio è disponibile su bioRxiv* Server mentre l’articolo è soggetto a revisione paritaria.

sfondo

D614G, tra le altre mutazioni, altera la forma della proteina spinosa altamente glicosilata. La proteina Spike è la chiave per la patogenesi di SARS-CoV-2. Il dominio di legame al recettore (RBD) della subunità S1 può legarsi all’enzima di conversione dell’angiotensina 1 (ACE1) e alla neuropilina 1 per consentire l’ingresso delle cellule virali e il dominio N-terminale è essenziale per la fusione della membrana.

Per questo motivo, la maggior parte dei vaccini prende di mira alcune regioni della proteina spike e molti studi che esaminano la sieroprevalenza della risposta immunitaria anti-SARS-CoV-2 utilizzano saggi per gli anticorpi che prendono di mira la proteina spike. E484K è un’altra mutazione ampiamente conosciuta che può aiutare a eludere la risposta immunitaria e molte altre mutazioni come L452R, N501Y e P681R sono note per svolgere ruoli simili.

studiando

La proteina spike ha quattro potenziali configurazioni diverse basate sull’orientamento dei singoli protomeri: “uno-RBD-up”, “due-RBD-up”, “tutto-RBD-up” e “tutto-RBD-down”. Utilizzando la molecola Forster Resonance Energy Transfer (smFRET), i ricercatori hanno esaminato la capacità dei virus di spostarsi tra questi stati in tempo reale e la compatibilità che esiste durante la transizione tra i diversi stati. Questi cambiamenti sono stati contrassegnati su una scala dal millisecondo alla seconda. Hanno ripreso particelle di lentivirus che trasportano solo una coppia FRET di coloranti marcati con SARS-CoV-2 spike tra proteine ​​spike di tipo selvatico non etichettate su un microscopio TIRF basato su prisma.

I tag proteici prima e dopo il pattern di legame del recettore delle varianti di spike sono stati inseriti in specifici siti di inserimento del colorante. La loro analisi ha mostrato che le mutazioni di D614G sposterebbero la conformazione dalla conformazione “tutto-RBD-down”, inaccessibile per ACE2, ad altre conformazioni che consentirebbero il legame. Ciò è supportato da numerosi studi che mostrano una maggiore trasmissione di varianti che trasportano D614G rispetto al tipo selvatico. L’esame dei cambiamenti che potrebbero essere indotti da E484K e N501Y ha rivelato che le proteine ​​elevate nelle varianti portatrici di queste mutazioni avevano maggiori probabilità di cambiare conformazione e più probabilità di spostarsi verso una conformazione “tutto-RBD-up” rispetto a qualsiasi altra specie.

conclusione

Gli autori sottolineano l’importanza del loro studio per comprendere come queste mutazioni influenzino il comportamento e la funzione delle proteine ​​spike, soprattutto perché diverse varianti di preoccupazione ora condividono alcune delle mutazioni più gravi che possono aumentare la trasmissibilità o aiutare nell’evasione immunitaria.

Come previsto, hanno scoperto che il mutante D614G mostrava segni di aumento dell’infezione rispetto al ceppo selvatico. Aiutaci a scoprire come la mutazione ha influito sulle modificazioni alterate del trimero proteico spike.

Hanno anche aiutato a rivelare le mutazioni che hanno cambiato la conformazione da per lo più “tutto RBD-down” – una forma chiusa che aiuta a impedire al sistema immunitario dell’ospite di attaccare il virus – a una forma più aperta che è migliore per le infezioni a crescita rapida e una maggiore trasmissione.

Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che le mutazioni E484K aumentano l’affinità di legame per la proteina spike aiutando a cambiare la conformazione in uno stato più aperto, oltre a favorire l’evasione immunitaria creando una carica elettrostatica che rende meno probabili gli anticorpi. Per aderire al RBD.

I ricercatori sostengono che SARS-CoV-2 ora mostra una strategia di sopravvivenza modificata scelta dai programmi di vaccinazione di massa, con ceppi che mostrano evasione immunitaria e trasmissione rapida con un vantaggio evolutivo.

*Nota importante

bioRxiv pubblica rapporti scientifici preliminari che non sono soggetti a revisione paritaria, e pertanto non devono essere considerati conclusivi, guidare la pratica clinica/comportamenti relativi alla salute o essere trattati come informazioni consolidate.