La perdita di Gα13 nelle cellule B è associata ad un aumento del rischio di linfoma dovuto alla glutammina alimentare

In un recente studio pubblicato sulla rivista Immunologia naturale, I ricercatori stanno studiando l’influenza dei segnali microambientali sulla selezione nei centri germinali della mucosa e il loro ruolo nello sviluppo dei linfomi a cellule B.

Soggiorno: Gα13 limita la proliferazione dipendente dai nutrienti nei centri germinali della mucosa. Credito immagine: Nemis Laszlo / Shutterstock.com

Ruolo delle cellule B nei centri germinali della mucosa

Le sostanze derivate dall’intestino controllano i centri germinali nei tessuti della mucosa e, di conseguenza, partecipano all’omeostasi interna e ai processi di selezione guidati dai recettori dell’antigene. Sebbene i centri germinali siano spesso studiati nel contesto di vaccinazioni o infezioni, possono anche svilupparsi durante la regolare omeostasi e il mantenimento dei tessuti della mucosa.

I tumori cronici del colon possono svilupparsi a causa dell’influenza del microbiota intestinale e della nutrizione. Tuttavia, non è chiaro quali fattori nutrizionali specifici siano coinvolti nei tumori del colon mucinosi.

L’ingresso delle cellule B nelle cellule germinali può portare a mutazioni dannose in queste cellule immunitarie e quindi aumentare il rischio di sviluppare alcuni tipi di linfomi. Il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), il tipo più comune di linfoma, è associato a una significativa variazione genetica derivante da diverse cellule che avviano il processo canceroso.

Il sottotipo cellulare GC B del DLBCL deriva dalle cellule GCB. Mutazioni con perdita di funzione nella subunità alfa 13 della proteina G (GNA13), che codifica Gα13, sono spesso osservate in GCB-DLBCL con maggiore espressione di MYC, una proteina che ha un ruolo critico sia nella crescita che nella divisione cellulare.

Le vie di segnalazione cellulare mediate da Gα13 portano a una diminuzione della migrazione cellulare, che successivamente confina i GCB nelle nicchie delle cellule B come il midollo osseo, gli organi linfoidi secondari, le cellule della creatinina e i tessuti periferici. L’attività Gα13 può anche prevenire l’accumulo di creatinina da parte delle cellule B, che può verificarsi tramite l’inibizione della fosfatidilinositolo-3 chinasi (PI3K)/proteina chinasi B (Akt).

Sebbene MYC e Gα13 condividano ruoli in questi processi, i meccanismi molecolari coinvolti nella relazione tra queste due proteine ​​rimangono poco chiari. Anche l’effetto della disregolazione di PI3K/Akt sull’accumulo di GC in assenza di Gα13 richiede ulteriori indagini.

A proposito dello studio

I ricercatori hanno studiato lo sviluppo del tumore nei topi privi di Gα13 nelle cellule B mature tra i 10 e i 25 mesi di età. Da questi topi sono stati ottenuti tumori del linfonodo mesenterico (mLN) privi di Gα13 per determinare se la carenza di Gα13 fornisce un vantaggio in un ambiente competitivo.

grugnito13^F/F I topi sono stati incrociati con quelli che possiedono alleli del destino reporter inducibili dal tamoxifene specifici per GC per indagare se la perdita di Gα13 porta ad un aumento del carico mutazionale a causa della residenza persistente di copie carenti di Gα13 nei centri germinali dei linfonodi mesenterici.
I ricercatori hanno anche determinato se la carenza di Gα13, con o senza aumento dell’attività Akt, inibisce PI3K/Akt.

È stato studiato anche il ruolo del deficit di Gα13 nella crescita e nella proliferazione dei linfociti intestinali nei linfonodi mesenterici. A tal fine, è stato eseguito il sequenziamento dell’RNA di singole cellule per analizzare i linfociti intestinali isolati dai linfonodi mesenterici (mLN) o dai linfonodi periferici inoculati (pLN) in topi wild-type (WT) o con deficit di Gα13.

I ricercatori hanno valutato il meccanismo di segnalazione del complesso 1 della rapamicina (mTOR) (mTORC1) in cellule carenti di Gα13, una popolazione impoverita di cellule che esprimono la differenziazione 4 (CD4+) e molecole derivate dai linfociti intestinali. Hanno anche misurato il numero di mLN GCB e l’espressione del proto-oncogene Myc nelle cellule chimeriche del midollo osseo di controllo e con espressione Gα13. Hanno inoltre esaminato il ruolo delle proteine ​​di trasferimento della glutammina nella deplezione di Gα13 nei GCB mLN.

Risultati

I topi carenti del gene Gα13 hanno sviluppato linfomi spontanei nella mLN delle cellule B ma non nelle placche di Peyer. Inoltre, è stata osservata una maggiore proliferazione di GCB nei linfonodi che drenano il sangue dall’intestino, che successivamente ha contribuito allo sviluppo del linfoma.

L’assunzione di glutammina con la dieta ha aumentato l’accesso ai vasi linfatici intestinali nel mLN, promuovendo così la proliferazione di GCB carente di Gα13, il che può spiegare la presenza di linfomi intestinali. La carenza di Gα13 ha migliorato la proliferazione di mLN attraverso una maggiore attività di mTORC1 e i livelli di proto-oncogene Myc, innescando successivamente le risposte GC.

I GCB carenti di Gα13 sembrano avere un vantaggio competitivo, poiché possono crescere con successo in mLN senza il supporto delle cellule T o l’influenza del microbioma intestinale. La perdita della segnalazione inibitoria mediata da Gα13 sulla segnalazione mTORC1 e sull’espressione di Myc può promuovere il rifornimento di GCB carenti di Gα13 indipendentemente dalle cellule T, portando così alla proliferazione competitiva e alla persistenza clonale nello stato GC.

La segnalazione Gα13 inibisce la crescita dei linfociti intestinali nei linfonodi, mentre l’espressione di Akt miristoilato (Myr-Akt) nelle cellule B mature promuove la formazione endocitica di GCB nei linfociti intestinali e, in misura minore, tra i linfociti intestinali inoculati. L’espressione genetica di Myr-Akt ha inoltre promosso la crescita dei linfociti intestinali nei linfonodi intestinali e periferici.

Le chimere miste carenti di Gα13 hanno mostrato un aumento della proliferazione di GCB e una diminuzione della proliferazione di pLN. Gli alimenti dietetici hanno promosso lo sviluppo di GCB privi di Gα13 nei mLN. La rapamicina inibisce mTORC1, riducendo il vantaggio competitivo delle cellule B carenti di Gα13 nel laboratorioI GCB MLN carenti di Gα13 hanno mostrato un aumento di Myc e proliferazione, dipendente principalmente da mTORC1, Vivo.

Ramificazioni

Lo studio dimostra che le mutazioni che causano il cancro possono aggirare il normale equilibrio e promuovere la proliferazione delle cellule tumorali in modo tessuto-specifico. Il restringimento delle nicchie sembra controllare lo sviluppo delle cellule germinali, mentre la glutammina alimentare influenza la selezione delle cellule germinali nei tessuti della mucosa. Le mutazioni nella via Gα13 promuovono la malignità e l’orientamento intestinale nei linfomi aggressivi.

Solo pochi studi hanno indagato se la delezione del gene Gα13 porta ad un aumento dell’orientamento intestinale nel linfoma umano. Inoltre, mancano ancora ricerche epidemiologiche che colleghino le variabili dietetiche al rischio di linfoma. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche per studiare il ruolo della dieta nello sviluppo del linfoma e se gli interventi dietetici possano essere integrati nel trattamento di questa malattia.