Gli scienziati scoprono le basi genetiche e i meccanismi molecolari di una nuova sindrome dello sviluppo neurologico

Scienziati dell’Università della Carolina del Nord presso la Chapel Hill School of Medicine e i loro colleghi mostrano che le varianti del gene SPTBN1 possono alterare la struttura dei neuroni, influenzando significativamente la loro funzione e portando a una sindrome dello sviluppo neurologico rara e recentemente identificata nei bambini.

Damaris Lorenzo, Ph.D., assistente professore presso il Dipartimento di Biologia Cellulare della University of North Carolina e membro del Center for Neuroscience della University of North Carolina presso la School of Medicine della University of North Carolina, ha guidato la ricerca, pubblicata oggi nel diario genetica naturale. Lorenzo, che è anche membro del Centro di ricerca sulla disabilità intellettuale e dello sviluppo dell’Università delle Nazioni Unite (IDDRC) presso la Facoltà di Medicina dell’Università delle Nazioni Unite, è l’autore principale.

Il gene SPTBN1 istruisce i neuroni e altri tipi di cellule come produrre βII-spectrina, una proteina con molteplici funzioni nel sistema nervoso. I bambini portatori di queste varianti possono avere ritardi nel linguaggio e nei movimenti, nonché disabilità intellettiva. Alcuni pazienti hanno ricevuto diagnosi aggiuntive, come disturbo dello spettro autistico, ADHD ed epilessia. L’identificazione delle varianti genetiche che causano questo ampio spettro di disabilità è una prima importante pietra miliare nella ricerca di trattamenti per questa sindrome.

Lorenzo ha appreso per la prima volta dei pazienti con presentazioni complesse dello sviluppo neurologico portatori di varianti SPTBN1 da Queenie Tan, MD, PhD, genetista medico, e Becky Spellman, MS, consulente genetico, entrambi membri del sito web Undiagnosed Diseases Network (UDN). ) finanziato dagli istituti nazionali of Health presso la Duke University e co-autori di genetica naturale carta. Si sono associati a Margot Cousin, Ph.D., un genetista associato all’UDN presso la Mayo Clinic e co-primo autore o studio. Suo cugino ha anche raccolto informazioni cliniche dai vettori varianti SPTBN1. Altri team di genetica clinica sono venuti a conoscenza di questi sforzi e si sono uniti allo studio.

Il pool di individui affetti da varianti SPTBN1 continua a crescere. Lorenzo e colleghi sono stati contattati in merito a nuovi casi dopo aver pubblicato una versione preliminare dei loro risultati preliminari la scorsa estate. Determinare la causa genetica delle malattie rare come la sindrome SPTBN1 richiede la condivisione delle conoscenze di molti pazienti per stabilire fenotipi clinici e biologici comuni.

“Fortunatamente, l’avvento della tecnologia di sequenziamento genico a prezzi accessibili, insieme alla creazione di database e reti per facilitare lo scambio di informazioni tra medici e ricercatori, ha notevolmente accelerato la diagnosi delle malattie rare”, ha affermato Lorenzo. “Per mettere il nostro caso in una prospettiva storica, βII-Spectrin è stato scoperto 40 anni fa attraverso il lavoro pionieristico dei miei colleghi dell’UNC Keith Burridge, PhD, e Richard Cheney, PhD, così come i miei istruttori post-dottorato Vann Bennett, PhD, alla Duke. E con Tuttavia, la sua associazione con la malattia ci è finora sfuggita”.

La βII-spectrina è strettamente correlata al citoscheletro neuronale, una complessa rete di proteine ​​filamentose che si estende attraverso i neuroni e svolge un ruolo fondamentale nella loro crescita, forma e flessibilità. La II-spectrina forma un’estesa rete di scaffold che fornisce l’integrità meccanica delle membrane e aiuta a regolare il corretto posizionamento dei complessi molecolari in tutto il neurone. Attraverso una ricerca pubblicata su PNAS nel 2019, Lorenzo ha scoperto che la II-spectrina è essenziale per il normale cablaggio cerebrale nei topi e per la corretta trasmissione di organelli e vescicole negli assoni, le lunghe estensioni che trasmettono segnali dai neuroni ad altri neuroni. La II-spectrina è parte integrante del processo che consente il normale sviluppo, mantenimento e funzione dei neuroni.

In questo nuovo studio, il team di ricerca di Lorenzo mostra che a livello biochimico, le varianti genetiche identificate nei pazienti sono sufficienti a causare accumulo di proteine, associazione aberrante della II-spectrina con il citoscheletro, impedire il trasporto e la crescita degli organelli assonici e alterare la morfologia. di neuroni. Queste carenze possono alterare in modo permanente il modo in cui i neuroni comunicano e comunicano tra loro, il che si pensa contribuisca all’eziologia dei disturbi del neurosviluppo. Il team ha dimostrato che bassi livelli di spetrina spectII solo nei neuroni interrompono la connettività strutturale tra le regioni corticali nei topi mutanti, un deficit osservato anche sulla risonanza magnetica cerebrale in alcuni pazienti.

In collaborazione con Sherrill Moy, PhD, professore presso il Dipartimento di Psichiatria dell’Università del North Carolina e direttore del Basic Mouse Behavioral Phenotyping (MBP) presso UNC IDDRC Research, i ricercatori hanno scoperto che questi topi avevano deficit di sviluppo e comportamentali coerenti con le presentazioni osservate negli esseri umani. .

“Ora che abbiamo stabilito metodi per assegnare il potenziale di patogenicità delle varianti SPTBN1 e per determinare come alterano i neuroni, il nostro obiettivo immediato è quello di saperne di più sui meccanismi molecolari e cellulari e sui circuiti cerebrali interessati, e valutare strategie per potenziali interventi clinici, ” disse Lorenzo.

A tal fine, il suo team collaborerà con Adriana Beltran, Ph.D., assistente professore presso il Dipartimento di Genetica dell’UNC e direttore del Human Multipotent Cell Center dell’UNC, per utilizzare i neuroni differenziati dalle cellule derivate dal paziente. Include cellule staminali pluripotenti. Il team di ricerca continuerà a beneficiare delle previsioni di modellazione molecolare in collaborazione con Brenda Temple, PhD, professoressa presso il Dipartimento di Biochimica e Biofisica dell’UNU e direttore del Centro per la bioinformatica strutturale dell’UNU, entrambi coautori di genetica naturale carta.

“Come ricercatore scientifico primario, è molto eccitante utilizzare le conoscenze e gli strumenti per fornire risposte ai pazienti”, ha affermato Lorenzo. “Ho assistito per la prima volta a questo brivido della scoperta scientifica e del lavoro collaborativo come studente laureato 15 anni fa, quando il nostro laboratorio ha identificato la causa genetica dell’IBD che colpisce il sistema nervoso, e da allora è stato un potente motivatore”.

Questo lavoro è stato la scoperta di varianti in un diverso gene di Spectrin come causa di atassia mieloide di tipo 5 (SCA5), guidato da Laura Ranum, Ph.D., che all’epoca era all’Università del Minnesota. Nel lavoro di follow-up, come parte di questo team, Lorenzo ha fornito approfondimenti sul meccanismo patogeno di SCA5.

“A parte la diretta rilevanza per i pazienti affetti, le intuizioni del nostro lavoro sulla sindrome SPTNB1 informeranno le scoperte in altri disturbi complessi con malattie sovrapposte”, ha detto Lorenzo. “È emozionante far parte di questo importante lavoro con un team di scienziati dedicati e clinici”.

Membri di Lorenzo Lab che sono co-autori genetica naturale Il documento è co-primo autore Blake Creighton, tecnico di ricerca di laboratorio presso il Laboratorio di Lorenzo; Reggie Edwards, studente laureato; Keith Brough, uno studente laureato all’epoca in cui questa ricerca è stata condotta; Deepa Ajit, Ph.D., borsista post-dottorato; Sruthi Dontu, Simone Afriyie e Julia Bay, tutte studentesse dell’UNC-Chapel Hill; e Lysette Falcone, un tecnico di ricerca di laboratorio al momento di questa ricerca. Altri collaboratori dell’UNC-Chapel Hill e coautori del documento sono Katherine Harper, Ph.D., Project Manager presso MBP Core; e Lorena Munoz e Alvaro Beltran, entrambi associati alla ricerca hHPSC.