I disturbi dello spettro digitale otopalatino (OPSDD) costituiscono un gruppo di rare condizioni congenite legate all’X causate da mutazioni nel gene della filamina A (FLNA). Comprende quattro sindromi: OPSD di tipo 1 e tipo 2 (OPD1 e OPD2), displasia fronto-metafisaria (FMD) e sindrome di Melnick-Needles (MNS).
Questi disturbi sono caratterizzati da displasia scheletrica di vario grado che colpisce sia le strutture ossee assiali che appendicolari, insieme a vari difetti extrascheletrici. Il suo aspetto prenatale è alquanto aspecifico e quindi la diagnosi viene solitamente posta dopo la nascita.
Le femmine sono meno colpite dall’afta epizootica 1 rispetto agli uomini infetti. I maschi non presentano un aumento della displasia scheletrica, ma possono sviluppare contratture articolari e deformità delle mani e dei piedi. Sia i maschi che le femmine sono affetti da scoliosi progressiva.
MNS ha una grande diversità fenotipica. Ad alcune persone viene diagnosticata la malattia in età adulta, mentre altre necessitano di supporto respiratorio e hanno una aspettativa di vita più breve. Tutti i casi conosciuti di MNS nei maschi provocano la morte perinatale. L’ostruzione delle vie aeree superiori è spesso associata all’OPDSD.
data
Taibi riportò la sindrome del palato auricolare digitale nel 1962, mentre Duding et al. Furono i primi ad applicare questo termine alla malattia nel 1967. Dudding et al. (1967) descrissero tre fratelli maschi con sordità conduttiva, palatoschisi, caratteristiche facciali distintive ed estese deformità ossee.
Il paziente ha un aspetto da boxer per la presenza di una grossa radice nasale. L’ampio spazio tra le dita ricorda il piede di una raganella. Non è possibile fare alcuna distinzione tra legame X o ereditarietà autosomica. Gli aspetti genetici degli stessi pazienti furono esaminati da Langer (1967).
un motivo
Questi disturbi sono causati da mutazioni nel gene FLNA situato sulla trasduzione del segnale e sull’organizzazione del citoscheletro di actina. Le mutazioni del gene FLNA che causano l’OPDSD sono solitamente mutazioni missenso o semplici delezioni che non modificano il frame di lettura, risultando in una mutazione con guadagno di funzione.
Gene FLNA
Il gene FLNA codifica per la proteina filamina A, che aiuta a formare una rete di filamenti proteici (citoscheletro) che conferisce struttura alle cellule e consente loro di cambiare forma e muoversi.
La filamina A interagisce con un’altra proteina chiamata actina e la aiuta a formare la rete di filamenti ramificati del citoscheletro. La filamina A lega anche l’actina a una varietà di altre proteine, permettendole di svolgere numerosi ruoli all’interno della cellula.
Le mutazioni associate all’OPD di tipo I si trovano principalmente nel dominio CH2 della proteina e si ritiene che la posizione della mutazione determini la gravità della malattia. Le mutazioni nel dominio CH2 influenzano la sua attività e interrompono la sua interazione con la F-actina, portando all’instabilità del citoscheletro e all’interruzione della trasduzione del segnale.
Le mutazioni del gene FLNA che causano l’OPDSD determinano tutte cambiamenti nella proteina filamina A nella regione legante l’actina. Le modifiche vengono definite “guadagno di funzione” perché sembrano produrre una proteina con una maggiore capacità di legarsi all’actina.
I ricercatori ritengono che le mutazioni influenzino l’integrità del citoscheletro e interrompano i processi cellulari associati allo sviluppo scheletrico, ma non è chiaro come i cambiamenti nella proteina siano correlati ai segni e ai sintomi specifici dei disturbi.
Tipo I
La sindrome del palato digitale otopale di tipo 1 (OPD1) è una condizione dello sviluppo caratterizzata principalmente da deformità scheletriche. Di solito è il meno grave dei disturbi dello spettro dell’orecchio digitale e del palato.
Questo disturbo è caratterizzato da caratteristiche facciali distintive come occhi larghi e inclinati verso il basso, arcate sopracciliari pronunciate e un naso grande e piatto. Le persone affette presentano deformità delle dita delle mani e dei piedi, come punte delle dita piatte e appiattite, pollici più corti e alluci.
Altre caratteristiche includono il secondo dito eccezionalmente lungo e un ampio spazio tra il primo e il secondo dito. Le persone affette sperimentano anche la perdita dell’udito.
La maggior parte degli indicatori di OPD1 sono presenti prima della nascita. Le donne con OPD 1 spesso presentano segni e sintomi più variabili rispetto ai maschi, mentre altre hanno sintomi modesti. La sindrome dell’orecchio e del palato digitale di tipo 1 è una condizione rara che colpisce meno di una persona su 100.000. La sua esatta occorrenza non è chiara.
In due gravidanze consecutive, Goksić et al. L’ecografia prenatale e l’evidenza post-mortem hanno fornito la diagnosi di OPD di tipo 1. Questo è il primo rapporto sulla diagnosi prenatale di OPD di tipo 1 (PND).
Nei feti affetti si osservano dismorfismi facciali (ipertelorismo, micrognazia, palatoschisi) e difetti digitali, tipici dell’OPD di tipo I. Anche la microtia e la morte neonatale prematura dovuta alla sindrome da distress respiratorio acuto sono state descritte come nuove caratteristiche della malattia.
Il sequenziamento clinico dell’esoma ha rivelato la presenza di una variante missenso del gene patogeno nel gene FLNA. Credono che la presenza di ipertelorismo, micrognazia e difetti digitali all’ecografia prenatale dovrebbe aumentare la probabilità di OPDSD.
Il secondo tipo
L’OPD di tipo 2 è caratterizzato da anomalie nello sviluppo scheletrico, ma può anche causare problemi in altre parti del corpo, inclusi cervello e cuore. Crescita e compromissione mentale, ipoplasia cerebellare, dita sovrapposte fisse, iperdattilia, polidattilia e perdita dell’udito conduttiva sono tutti sintomi dell’OPD di tipo 2.
Altre anomalie scheletriche frequenti sono la bocca e la mascella piccole, la palatoschisi, le vertebre appiattite, il torace sottile, le costole sottili e l’ipoplasia surrenale. Gli individui con OPD2 possono manifestare ritardo cognitivo, idrocefalo, onfalocele e problemi cardiaci, nonché deformità scheletriche. Nei maschi si possono osservare anche deformità toraciche, ostruzione ureterale e ipospadia.
Le femmine sono meno colpite dall’OPD2 rispetto ai maschi affetti. La maggior parte dei maschi affetti da OPD2 muore entro il primo anno di vita, a causa dell’ipoplasia toracica che porta all’insufficienza polmonare. I maschi che sopravvivono al primo anno di nascita di solito hanno una crescita ritardata e necessitano di cure respiratorie e di ausili per l’alimentazione.
Diagnosi e gestione
Per diagnosticare il disturbo dello spettro X-OPD vengono utilizzati i sintomi clinici e radiografici caratteristici, insieme a un’anamnesi familiare coerente con l’ereditarietà legata all’X.
Nei maschi, i test genetici molecolari possono confermare la diagnosi identificando una mutazione patogena emizigote nel gene FLNA. Nelle femmine, i test genetici molecolari possono confermare la diagnosi identificando una mutazione patogena eterozigote nel gene FLNA.
La gestione dell’OPSDS richiede un approccio multidisciplinare. Le deformità delle mani e dei piedi possono richiedere un intervento chirurgico. La terapia fisica può aiutare a trattare gli spasmi e la chirurgia plastica può aiutare a trattare le deformità orbitofrontali.
La pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) e la distrazione mandibolare possono aiutare a trattare i problemi delle vie aeree associati alla micrognazia. La sordità può essere curata utilizzando apparecchi acustici.
Riferimenti
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- Sindrome otico-palatina digitale, tipo I; Ambulatori1. [Online] Omim. In linea su: https://www.omim.org/entry/311300
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