Processo di pulizia cellulare: tenere sotto controllo la bocca ben chiusa

L’autofagia, che letteralmente significa “auto-mangiamento”, è un processo di pulizia cellulare che mantiene il nostro corpo in buona forma, ma un’autofagia eccessiva può essere un’ottima cosa. Ora lo hanno rivelato i ricercatori del Weizmann Institute of Science Dispositivo per il controllo della dieta – Un dispositivo che impedisce alla bocca del meccanismo dell’autofagia di aprirsi troppo, impedendogli di mangiare tutto ciò che vede.

“Il meccanismo che abbiamo scoperto consente all’autofagia di mangiare tanto materiale danneggiato quanto necessario, ma non di più”, afferma il professore. Zevulun Eleazar dal Dipartimento di Scienze Biomolecolari di Weizmann, che ha guidato il gruppo di ricerca.

La specialità dell’autofagia è la rimozione di grandi strutture, come aggregati proteici danneggiati o parti di organelli. In casi estremi, come la fame, ciò può portare alla rottura di frammenti di materiale cellulare casuale per fornire alla cellula gli elementi costitutivi di base per il corretto mantenimento dei suoi processi vitali in corso.

Poiché l’autofagia è essenziale per molti sistemi del corpo, in particolare per il mantenimento delle cellule longeve che non si dividono più, come i neuroni, gli errori in questa gestione cellulare possono portare a una serie di malattie. È noto che i difetti dell’autofagia contribuiscono, ad esempio, alla morte neuronale nel morbo di Parkinson e in altre malattie neurodegenerative. Si ritiene inoltre che il declino dell’autofagia che si verifica con l’invecchiamento aumenti il ​​rischio di malattie, compreso il cancro. Una migliore comprensione dei meccanismi che regolano l’autofagia può aiutare nello sviluppo di nuovi trattamenti, ma il semplice miglioramento dell’autofagia potrebbe non essere sempre la soluzione migliore.

“Nel cancro, ad esempio, l’autofagia è un’arma a doppio taglio”, spiega Eleazar. “Un’autofagia inadeguata porta all’accumulo di radicali liberi, che contribuiscono al cancro, ma poi i tumori cancerosi dipendono dall’autofagia per sopravvivere”.

“Il meccanismo che abbiamo scoperto consente all’autofagia di mangiare tutto il materiale danneggiato necessario, ma non di più”.

Il nuovo studio nel laboratorio di Eleazar, condotto dal dottorando Oren Schatz, ha cercato di determinare come il corpo regola l’autofagia. Poiché le esigenze delle cellule cambiano continuamente, il macchinario dell’autofagia – un organello chiamato autofagosoma – viene costruito ogni volta da zero e smantellato non appena la sua funzione termina. La membrana della struttura primaria dell’autofagosoma, detta fagoforo, fagocita il materiale da rimuovere e lo trasporta nella “discarica”, cioè nel lisosoma, dove viene degradato.

Alcuni parassiti ingoiano tutto ciò che incontrano in modo non selettivo. Per altri, il mangiare è altamente selettivo, nel qual caso sono aiutati dalle proteine ​​che introducono con il cucchiaino, dirigendo strutture specifiche verso la loro bocca.

Finora si riteneva che in entrambi i casi la bocca del fagoforo si aprisse al massimo per catturare ciò che deve essere mangiato. I risultati dello studio di Weisman, condotto sul lievito, indicano che questa visione non si avvicina alle vere abitudini alimentari dell’autolisosoma medio.

“Abbiamo scoperto un meccanismo che controlla l’apertura della bocca del fagosoma”, afferma Schatz. “Ciò è particolarmente cruciale nel caso dell’autofagia non selettiva, che è potenzialmente pericolosa perché può erroneamente divorare l’intera cellula dall’interno”.

Il meccanismo appena rivelato garantisce che, in caso di autofagia non selettiva, l’autofagosoma non possa aprire le sue fauci spalancate per inghiottire tutto ciò che incontra sul suo cammino. Invece, quando la membrana inizia a formarsi, la dimensione della sua apertura diventa limitata – limitando ciò che può essere ingerito – anche se la membrana stessa continua a crescere, espandendosi finché non viene catturato materiale sufficiente per la rimozione. Di conseguenza, contrariamente alla visione classica, i fagofori non hanno la forma di una tazza da tè – cioè con una bocca che ne copre l’intera circonferenza – ma somigliano piuttosto ad un’anfora, la forma più conosciuta nei vasi dell’antica Grecia, con uno stretto apertura. Bordo simile al collo. Non importa quanto sia grande il “vaso”, l’apertura rimane permanentemente stretta finché il fagosoma non ha svolto il suo lavoro e non funziona nuovamente. In altre parole, anziché essere un mangiatore vorace, l’autofagosoma è un pasto delicato, che entra nel “cibo” per diffusione.

I ricercatori hanno anche dimostrato che anche nell’autofagia selettiva, dove le proteine ​​che catturano sostanze pericolose forniscono ulteriore cautela, il fagoforo non apre la bocca in modo incontrollabile. La dimensione dell’apertura è regolata dallo stesso meccanismo, anche se risulta essere più ampia che nel processo non selettivo. In definitiva, in entrambi i tipi di autofagia, selettiva o meno, una volta che l’organello ha consumato il suo riempimento, questo meccanismo viene smantellato in modo che l’apertura possa essere chiusa, sigillando la membrana e consentendo la digestione del materiale ingerito all’interno.

Schatz e i suoi colleghi hanno poi rivelato i dettagli molecolari di questo meccanismo di controllo. Comprende due complessi proteici principali: uno chiamato Atg24-Atg20, che allarga l’apertura, e l’altro, Atg2-Atg18, che la rende più stretta. Si è scoperto che l’attività di entrambi i complessi è coordinata attraverso la loro interazione con PI3P, una sostanza chimica di segnalazione dell’autofagia ben consolidata: i due composti competono per legarsi alle molecole PI3P, che agiscono come piattaforme adesive. Dopo aver identificato questi attori chiave, gli scienziati hanno dimostrato di poterli manipolare per ingrandire o ridurre le dimensioni dell’apertura autofagica su richiesta.